Vasitimb 10 mg/20 mg thuốc điều trị tăng cholesterol máu và phòng ngừa bệnh tim

1.Thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg là thuốc gì?

Thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg là sản phẩm của hãng dược KRKA, D.D., Novo Mesto, Slovenia thành phần chính là Ezetimibe, Simvastatin có tác dụng điều trị tăng cholesterol máu và phòng ngừa bệnh tim.

2. Thành phần có trong Vasitimb 10 mg/20 mg 

- Ezetimibe ……………………………………………….10 mg. 

- Simvastatin ……………………………………………. 20 mg.

- Tá dược vđ 1 viên (Lactose monohydrate, Cellulose microcrystalline, Croscarmellose, Magnesium stearate, Hypromelose 2910, Iron oxide red (E172) (chỉ cho Vasitimb 10 mg/20 mg tablets).

 3. Chỉ định thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg

Phòng ngừa bệnh tim mạch

Vasitimb giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành (CHD) và có tiền sử bệnh mạch vành cấp tính (ACS), hoặc trước đó có điều trị với statin hay không.

Tăng cholesterol máu

Vasitimb được chỉ định là liệu pháp bổ trợ cùng chế độ ăn kiêng để điều trị tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có/hoặc không có tính chất gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp ở những bệnh nhân:

- Không kiểm soát được với statin đơn trị liệu.

- Bệnh nhân đã được điều trị với statin và ezetimibe.

Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH)

Vasitimb được chỉ định là liệu pháp bổ trợ cùng chế độ ăn kiêng đối với những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình. Vasitimb nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (ví dụ: lọc bỏ lipoprotein tỷ trọng thấp LDL).

4.Liều dùng và cách dùng thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg

Cách dùng:

Dùng đường uống. Nên uống Vasitimb liều duy nhất vào buổi tối.

Liều dùng:

Tăng cholesterol máu

Bệnh nhân nên có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng Vasitimb và nên tiếp tục ăn kiêng trong thời gian điều trị với Vasitimb. Liều của Vasitimb mở rộng từ 10/10 mg/ngày đến 10/80 mg/ngày vào buổi tối.

Liều thông thường là 10/20 mg/ngày hoặc 10/40 mg/ngày uống một lần duy nhất vào buổi tối. Liều 10/80 mg chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ bị biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị khi dùng liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem Cảnh báo và thận trọng . Cần xem xét cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C), nguy cơ mắc bệnh động mạch vành và đáp ứng với điều trị giảm cholesterol hiện tại khi bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều.

Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân dựa trên hiệu quả đã biết đối với những liều Vasitimb khác nhau và đáp ứng với điều trị hạ cholesterol hiện tại. Điều chỉnh liều cần tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần. Vasitimb được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Không được bẻ thuốc.

Bệnh nhân bị bệnh động mạch vành và tiền sử bệnh mạch vành cấp tính

Trong nghiên cứu giảm nguy cơ bệnh tim mạch (IMPROVE-IT), liều khởi đầu là 10/40 mg mỗi ngày một lần. Liều 10/80 mg chỉ được khuyến cáo khi lợi ích mong đợi lớn hơn rủi ro tiềm ẩn.

Bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình

Liều khuyến cáo khởi đầu đối với những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình là Vasitimb 10/40 mg/ngày vào buổi tối. Liều 10/80 mg chỉ được khuyến cáo khi những lợi ích mong đợi lớn hơn các rủi ro tiềm ẩn (phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng). Vasitimb có thể sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ: lọc bỏ LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.

Ở những bệnh nhân dùng đồng thời lomitapide với Vasitimb, liều Vasitimb không được quá 10/40 mg mỗi ngày (xem phần cảnh báo và thận trọng, chống chỉ định, tương tác thuốc).

Kết hợp với các thuốc khác

Nên sử dụng Vasitimb trước ≥ 2 giờ hoặc sau 24 giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ acid mật.

Ở những bệnh nhân dùng amiodarone, amlodipine, verapamil, diltiazem hoặc  những sản phẩm chứa elbasvir hoặc grazoprevir kết hợp với Vasitimb, liều vasitimb không quá 10/20 mg mỗi ngày (xem phần Cảnh báo thận trọng và tương tác thuốc).

Đối với những bệnh nhân hạ lipid liều niacin ≥ 1g/ngày kết hợp với Vasitimb, liều Vasitimb không quá 10/20 mg mỗi ngày (xem phần Cảnh báo thận trọng và tương tác thuốc).

Người già

Không cần điều chỉnh liều ở người già .

Bệnh nhân trẻ em

Chuyên gia phải xem xét trước khi bắt đầu điều trị.

Đối với thanh thiếu niên ≥ 10 tuổi (tình trạng tuổi dậy thì: bé trai giai đoạn Tanner II trở lên và bé gái ít nhất 1 năm sau kì kinh nguyệt đầu tiên): kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên (10 - 17 tuổi) bị hạn chế. Liều khởi đầu thường sử dụng là 10/10 mg mỗi ngày vào buổi tối. Liều khuyến cáo trong khoảng từ 10/10 mg tới lớn nhất 10/40 mg/ngày (xem phần Cảnh báo thận trọng và tương tác thuốc).

Trẻ em dưới 10 tuổi: Vasitimb không được khuyến cáo sử dụng đối với trẻ dưới 10 tuổi vì thiếu dữ liệu về an toàn và hiệu quả. Kinh nghiệm sử dụng cho trẻ trước tuổi dậy thì còn hạn chế. 

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm số child-Pugh in từ 5 đến 6). Điều trị Vasitimb không được khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan vừa (điểm số child-Pugh từ 7 đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm số child-Pugh > 9).

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (tốc độ lọc cầu thận ≥ 60 ml/phút/1,73 m2). Ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính và ước tính mức lọc cầu thận < 60 ml/phút/1,73 m2, liều khuyến cáo của Vasitimb là 10/20 mg một lần mỗi ngày vào buổi tối (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Chống chỉ định: 

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.

• Phụ nữ có thai và cho con bú (xem phần phụ nữ có thai và cho con bú).

• Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương không rõ nguyên nhân.

Sử dụng kết hợp với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (tác nhân làm tăng AUC xấp xỉ 5 lần hoặc lớn hơn) (ví dụ itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế HIV protease (ví dụ: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat) (xem phần Cảnh báo thận trọng và tương tác thuốc).

5. Chống chỉ định

Chống chỉ định: 

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.

• Phụ nữ có thai và cho con bú (xem phần phụ nữ có thai và cho con bú).

• Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương không rõ nguyên nhân.

Sử dụng kết hợp với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (tác nhân làm tăng AUC xấp xỉ 5 lần hoặc lớn hơn) (ví dụ itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế HIV protease (ví dụ: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat) (xem phần Cảnh báo thận trọng và tương tác thuốc).

Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình HoFH, dùng kết hợp với Lomitapide liều > 10/40 mg vasitimb (xem phần Liều dùng và cách dùng, Cảnh báo thận trọng và tương tác thuốc). 

6. Tác dụng không mong muốn của thuốc

- Rất thường gặp (≥ 1/10).

- Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10) .

- Không thường gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100).

- Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000).

- Rất hiếm gặp (< 1/10.000).

- Không được biết đến (không thể ước tính từ số lượng có sẵn).

Tóm tắt hồ sơ an toàn 

Đã đánh giá tính an toàn của ezetimibe/simvastatin (hoặc kết hợp ezetimibe và simvastatin tương đương với ezetimibe/simvastatin) ở khoảng 12.000 bệnh nhân trong những nghiên cứu lâm sàng.

Những phản ứng không mong muốn được giám sát ở những bệnh nhân điều trị ezetimibe/simvastatin (N=2404) và với tỉ lệ cao hơn ở giả dược (N = 1340).

Bảng tóm tắt phản ứng không mong 

Các phản ứng nặng sau được giám sát ở những bệnh nhận được điều trị với ezetimibe/simvastatin (N= 9595) và có tỉ lệ cao hơn với statins đơn trị liệu (N = 8883). 

Đối với trẻ em 

Trong một nghiên cứu liên quan đến bệnh nhân vị thành niên (10 tới 17 tuổi) tăng cholesterol máu có yếu tố gia đình (n = 248), tăng ALT và/hoặc AST (≥3X ULN, liên tiếp) được quan sát thấy ở 3% (4 bệnh nhân) dùng ezetimibel simvastatin so với 2% (2 bệnh nhân) ở nhóm đơn trị liệu simvastatin; những con số này lần lượt làm tăng lên CPK (≥10X ULN) là 2% (2 bệnh nhân) và 0%. Không có báo cáo về viêm cơ.

Thử nghiệm này không phù hợp để so sánh tác dụng không mong muốn hiếm gặp của thuốc.

Những bệnh nhân bị bệnh mạch vành và tiền sử hội chứng mạch vành cấp (ACS)

Trong nghiên cứu IMPROVE-IT, với 18.144 bệnh nhân được điều trị với ezetimibe/simvastatin 10/40 mg (n=9067; trong đó 6% được điều chỉnh lên liều 10/80 mg) hoặc simvastatin 40 mg (n = 9077; trong đó có 27% được điều chỉnh lên liều 80 mg), sự an toàn là tương tự với thời gian theo dõi trung bình là 6 năm. Tỉ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ là 10,6% ở nhóm điều trị với vasitimb/simvastatin và 10,1% ở nhóm điều trị với simvastatin. Tỉ lệ mới mắc bệnh cơ là 0,2% đối với vasitimb/simvastatin và 0,1% đối với simvastatin, trong đó bệnh cơ được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với tăng nồng độ CK huyết thanh 210 lần so với giới hạn trên bình thường hoặc có hai lần quan sát liên tiếp nồng độ CK huyết thanh 25 lần và <10 lần so với giới hạn trên bình thường. Tỉ lệ mới mắc ly giải cơ là 0,1% đối với vasitimb/simvastatin và 0,2% đối với simvastatin, trong đó ly giải cơ được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với tăng nồng độ CK huyết thanh 210 lần so với giới hạn trên bình thường với bằng chứng tổn thương thận đi kèm, 25 lần so với giới hạn trên bình thường và <10 lần so với giới hạn trên bình thường xảy ra 2 lần liên tiếp với bằng chứng tổn thương thận đi kèm hoặc men CK> 10.000 IU/L không kèm theo bằng chứng suy thận. Tỉ lệ mới mắc tăng transaminase liên tiếp (23 lần giới hạn trên bình thường) là 2,5% đối với vasitimb/simvastatin và 2,3% đối với simvastatin (xem cảnh báo và thận trọng). Tác dụng phụ liên quan sỏi túi mật được báo cáo lần lượt là 3,1% so với 3,5% ở các bệnh nhân nhóm VYTORIN và nhóm simvastatin. Tỷ lệ phải nhập viện cắt bỏ túi mật là 1,5% ở cả hai nhóm điều trị. Ung thư (xác định là bất cứ bệnh lý ác tính mới) được chẩn đoán trong suốt giai đoạn nghiên cứu lần lượt là 9,4% và 9,5%.

Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn

Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim và thận (SHARP) (xem Nghiên cứu lâm sàng, phòng ngừa biến cố mạch nguy hiểm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiến hành trên 9000 bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin 10/20 mg mỗi ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suốt giai đoạn theo dõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm này, chỉ những tác dụng bất lợi nghiêm trọng hoặc tác dụng bất lợi gây ngừng thuốc mới được ghi lại.

Tỉ lệ ngừng thuốc do tác dụng bất lợi là tương đương (10,4% ở những bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin và 9,8% ở những bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý cơ tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng vasitimb/ simvastatin và 0,1% ở những bệnh nhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (>3 lần giới hạn trên của mức bình thường) xuất hiện ở 0,7% bệnh nhân dùng vasitimb/simvastatin so với 0,6% bệnh nhân dùng placebo.

Trong thử nghiệm này, không thấy tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê tỉ lệ xác định trước các sự kiện bất lợi, bao gồm ung thư (9,4% đối với vasitimb/ simvastatin, 9,5% đối với placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biến chứng sỏi mật hoặc viêm tụy. 

Giá trị trong phòng thí nghiệm

Trong các thử nghiệm dùng đồng thời, tỷ lệ tăng transaminase huyết thanh quan trọng về mặt lâm sàng (ALT và/hoặc AST, liên tiếp) là 1,7% ở bệnh nhân điều trị ezetimibe/simvastatin. Sự gia tăng này không có triệu chứng, không liên quan đến viêm gan ứ mật, và quay trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị hoặc tiếp tục điều trị. (Xem phần cảnh báo và thận trọng).

Kinh nghiệm sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường

Những phản ứng bất lợi bổ sung dưới đây đã được báo cáo sau khi đưa ezetimibe/simvastatin ra thị trường hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc sau khi đưa ra thị trường mỗi thành phần riêng biệt.

Rối loạn hệ máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Rối loạn hệ miễn dịch: quá mẫn, phản vệ (rất hiếm).

Rối loạn hệ thần kinh: bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhớ.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: họ; khó thở; bệnh phổi kẽ (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Rối loạn đường tiêu hóa: táo bón, viêm tụy, viêm dạ dày.

Rối loạn da và mô dưới da: rụng tóc; ban đỏ đa hình; quá mẫn; phát ban, mày đay, phù mạch.

Rối loạn cơ xương khớp: co cơ; bệnh cơ * (bao gồm cả viêm cơ); tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp (xem phần cảnh báo và thận trọng); đau cơ, gân ở khớp vai, thỉnh thoảng phức tạp do bị vỡ; bệnh cơ hoại tử do viêm gan miễn dịch (INNM) (tần suất: không được biết đến)**

* Trong một nghiên cứu lâm sàng, bệnh cơ xảy ra phổ biến ở bệnh nhân

được điều trị với simvastatin 80 mg/ngày so với những bệnh nhân được điều trị với 20 mg/ngày (1,0% so với 0,02%, tương ứng) (xem phần cảnh báo và thận trọng và tương tác thuốc).

**Rất hiếm báo cáo về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn, trong quá trình điều trị hoặc sau khi điều trị với statins. IMNM có đặc điểm lâm sàng yếu cơ dai dẳng và tăng creatinine kinase huyết thanh, vẫn tồn tại dù ngưng điều trị với statin; sinh thiết cơ cho thấy bệnh cơ hoại tử mà không có viêm nhiễm có ý nghĩa; cải thiện với các tác nhân có ý nghĩa miễn dịch (xem phần cảnh báo và thận trọng). 

Rối loạn chuyển hóa và nuôi dưỡng: giảm ngon miệng.

Rối loạn mạch: cơn nóng bừng, tăng huyết áp.

Rối loạn toàn thân và tại chỗ: đau.

Rối loạn gan-mật: viêm gan/vàng da, suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sỏi mật; viêm túi mật.

Rối loạn hệ sinh sản và ngực: rối loạn chức năng cương dương.

Rối loạn tâm thần: trầm cảm, mất ngủ. 

Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng hiếm gặp bao gồm một vài biểu hiện sau: phù mạch, hội chứng giống lupus, đau cơ dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.

Giá trị phòng thí nghiệm: tăng phosphate kiềm; kiểm tra chức năng gan thường.

Tăng HbA1c và đường huyết lúc đói đã được báo cáo với statin, bao gồm simvastatin.

Đã có một số báo cáo hiếm hoi sau khi đưa thuốc ra thị trường về suy giảm nhận thức (ví dụ: mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Những vấn đề nhận thức đã được báo cáo cho tất cả các statin. Các báo cáo thường không nghiêm trọng, và có khả năng hồi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ 1 ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuần).

Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo với một vài statins:

- Rối loạn giấc ngủ, bao gồm cả ác mộng.

- Rối loạn chức năng sinh dục.

- Đái tháo đường: tần suất xảy ra phụ thuộc vào có hoặc không có yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, tăng triglyceirides, tiền sử tăng huyết áp).

Báo cáo các phản ứng không mong muốn sau khi sử dụng là quan trọng.

Cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

7.Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Tương tác với những thuốc hạ lipid có thể gây ra bệnh cơ khi dùng liều đơn

Nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, tăng lên khi dùng kết hợp simvastatin và fibrates. Ngoài ra, có tương tác dược động học của simvastatin với gemfibrozil làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương (xem phần chống chỉ định và cảnh báo, thận trọng). Hiếm xảy ra các trường hợp bệnh cơ tiêu cơ vân khi kết hợp simvastatin với liều điều chỉnh lipid của niacin (≥ 1g/ngày) (xem phần cảnh báo, thận trọng).

Fibrates có thể làm tăng bài tiết cholesterol vào mật, dẫn đến sỏi đường mật.

Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng ở chó, ezetimibe làm tăng cholesterol trong túi mật, kết hợp vasitimb với fibrates không được khuyến cáo (xem phần cảnh báo. thận trọng).

Tương tác dược động học

Các khuyến cáo kê đơn đối với những tác nhân tương tác được tóm tắt trong bảng dưới đây (chỉ định, cách dùng, chống chỉ định, cảnh báo, thận trọng).

Tương tác thuốc liên quan đến bệnh cơ tiêu cơ vân

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên ezetimibe/simvastatin 

Ezetimibe/simvastatin

Niacin: Trong nghiên cứu ở 15 người trưởng thành khỏe mạnh, dùng đồng thời ezetimibe/simvastatin (10/20 mg mỗi ngày khoảng 7 ngày) với viên nén giải phóng kéo dài NIASPAN (1000 mg trong 2 ngày và 2000 mg trong 5 ngày sau khi dùng bữa sáng ít chất béo) làm tăng nhẹ AUCs trung bình của Niacin (22%) và acid nicotinuric (19%). Trong nghiên cứu tương tự, kết hợp NIASPAn làm tăng nhẹ AUCs trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe tổng (26%), simvastatin (20%) và acid simvastatin (35%) (xem phần liều dùng, cách dùng và chống chỉ định).

Những nghiên cứu tương tác thuốc với những liều cao của simvastatin không được điều tra.

Ezetimibe

Antacids: dùng đồng thời với antacid làm giảm tốc độ hấp thu của ezetimibe nhưng không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Tốc độ giảm hấp thu không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Cholestyramine: sử dụng đồng thời cholestyramine làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) trong tổng ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) xấp xỉ 55%. Giảm LDL-C gia tăng vì kết hợp Vasitimb với cholestyramine có thể giảm bớt vì tương tác (xem phần liều dùng, cách dùng).

Ciclosporin: Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thận có mức thanh thải creatinine >50mL/phút và dùng liều cyclosporine ổn định, một liều duy nhất 10mg ezetimibe đã gây tăng 3,4 lần (từ 2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của ezetimibe toàn phần so với người khỏe mạnh trong một nghiên cứu đối chứng khác (n=17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép thận với suy thận nặng (thanh thải creatinine 13,2 ml/phút/1,73 m2) đã dùng nhiều thuốc, kể cả ciclosporine, nồng độ của ezetimibe toàn phần tăng 12 lần so với nhóm chứng. Trong một nghiên cứu chéo hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, uống mỗi ngày 20mg ezetimibe trong 8 ngày và một liều duy nhất 100mg ciclosporine vào ngày thứ 7 đã gây tăng trung bình 15% AUC của ciclosporine (từ 10% đến 51%) so với uống ciclosporine một mình liều duy nhất 100mg. Một nghiên cứu có kiểm soát về tác dụng của ezetimibe phối hợp với ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận không được thực hiện. Chống chỉ định dùng đồng thời vasitimb với ciclosporin (xem phần Chống chỉ định).

Fibrates: Dùng đồng thời fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng nồng độ ezetimibe tổng tương ứng xấp xỉ 1,5 và 1,7 lần. Mặc dù sự tăng này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, chống chỉ định dùng đồng thời vasitimb với gemfibrozil và dùng chung với fibrates khác không được khuyến cáo (xem phần chống chỉ định và cảnh báo, khuyến cáo).

Simvastatin:

Simvastatin là chất nền của cytochrome P450 3A4. Các chất ức chế tiềm ẩn cytochrome P450 3A4 làm tăng nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân vì tăng nồng độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong máu khi điều trị với simvastatin. Những chất ức chế bao gồm: itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế protease HIV (ví dụ: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, và những sản phẩm chứa cobicistat. Sử dụng đồng thời với Itraconazole làm tăng hơn 10 lần acid simvastatin (chất chuyển hóa beta-hydroxyacid hoạt động). Telithromycin tăng 11 lần acid simvastatin.

Chống chỉ định với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, những chất ức chế protease HIV (ví dụ nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat cũng như gemfibrozil, ciclosporin, và danazol (xem phần chống chỉ định). Nếu bắt buộc phải điều trị với những chất ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC 5 lần hoặc lớn hơn), phải tạm ngừng điều trị với Vasitimb (xem xét sử dụng statin thay thế). Cần thận trọng khi kết hợp sử dụng Vasitimb với một số chất ức chế CYP3A4 kém mạnh khác: fluconazole, verapamil, hoặc diltiazem (xem phần liều dùng, cách dùng và chống chỉ định).

Fluconazole: hiếm gặp trường hợp tiêu cơ vân khi dùng đồng thời simvastatin và fluconazole (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Ciclosporin: nguy cơ mắc bệnh cơ, tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng đồng thời ciclosporin với vasitimb; vì thế, chống chỉ định với ciclosporin (xem phần chống chỉ định và cảnh báo và thận trọng). Mặc dù cơ chế chưa được hiểu đầy đủ, ciclosporin làm tặng AUC của những chất ức chế men khử là là HMG-CoA. Tăng AUC đối với acid simvastatin có lẽ một phần là do ức chế CYP3A4 và/hoặc OATP1B1.

Danazol: Nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng kết hợp danazol với vasitimb; vì thế, chống chỉ định sử dụng với danazol (xem phần chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng).

Gemfibrozil: Gemfibrozil làm tăng AUC của acid simvastatin 1,9 lần, có thể do ức chế con đường glucoronid hóa và/hoặc OATP1B1 (xem phần chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng). Chống chỉ định sử dụng với gemfibrozil.

Acid fusidic: nguy cơ mắc bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vẫn có thể tăng khi sử dụng kết hợp acid fusidic toàn thân với statins. Cơ chế của sự tương tác này chưa được biết đến. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm vài trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân khi dùng phối hợp.

Nếu điều trị với acid fusidic là cần thiết, nên ngưng điều trị với simvastatin.

Xem phần cảnh báo và thận trọng.

Amiodarone: Nguy cơ của viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng kết hợp amiodarone với simvastatin (xem phần cảnh báo và thận trọng). Trong một nghiên cứu lâm sàng, có 6% bệnh nhân bị viêm cơ khi uống simvastatin 80 mg và amiodarone. Vì thế, không nên dùng vasitimb quá 10/20 mg mỗi ngày ở bệnh nhân khi dùng phối hợp với amiodarone.

Chẹn kênh Calci

Verapamil: nguy cơ của viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil với simvastatin 40 mg hoặc 80 mg (xem phần cảnh báo và thận trọng). Trong nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp simvastatin với verapamil làm tăng 2 - 3 lần acid simvastatin, có lẽ một phần do ức chế CYP3A4. Do đó, liều của vasitimb không nên quá 10/20 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với verapamil.

Diltiazem: Nguy cơ của viêm cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi sử dụng đồng thời ditiazem với simvastatin 80 mg (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng đồng thời ditiazem với simvastatin làm tăng 2,7 lần acid simvastatin, có lẽ một phần do ức chế CYP3A4. Do đó, liều của vasitimb không nên quá 10/20 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với ditiazem.

Amlodipine: Những bệnh nhân điều trị đồng thời amlodipine với simvastatin làm tăng nguy cơ viêm cơ. Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng đồng thời với amlodipine làm tăng 1,6 lần acid simvastatin. Vì thế, liều simvastatin không nên quá 10/20 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với amlodipine.

Lomitapide: Nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời lomitapide với simvastatin (xem phần chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng). Do đó, những bệnh nhân HoFH, liều vasitimb không quá 10/40 mg mỗi ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với lomitapide.

Những chất ức chế trung bình CYP3A4: bệnh nhân dùng đồng thời những chất ức chế trung bình CYP3A4 với vasitimb, đặc biệt vasitimb liều cao, có thể thể làm tăng nguy cơ viêm cơ (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1: acid simvastatin là chất nền của protein vận chuyển OATP1B1. Sử dụng đồng thời ức chế vận chuyển OATP1B1 có thể làm tăng nồng độ của acid simvastatin trong máu và tăng nguy cơ viêm cơ (xem phần chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng).

Ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP): sử dụng đồng thời với những thuốc ức chế BCRP, bao gồm elbavis hoặc grazoprevier, có thể làm tăng nồng độ simvastatin và tăng nguy cơ viêm cơ (xem phần liều dùng và cách dùng, cảnh báo và thận trọng).

Nước bưởi: nước bưởi ức chế cytochrome P450 3A4. Sử dụng đồng thời với nhiều nước bưởi (hơn 1 lít mỗi ngày) và simvastatin làm tăng 7 lần acid simvastatin. Uống 240 ml nước bưởi vào buổi sáng và uống simvastatin vào buổi sáng thì làm tăng 1,9 lần simvastatin. Tránh dùng nước bưởi trong suốt quá trình điều trị với vasitimb.

Colchicine: có những báo cáo về viêm cơ và tiêu cơ vân khi dùng đồng thời colchicine và simvastatin, ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi những bệnh nhân này khi dùng kết hợp.

Rifampicin: rifampicin là chất ức chế CYP3A4 mạnh, bệnh nhân dùng rifampicin lâu dài (ví dụ điều trị bệnh lao) có thể làm mất tác dụng của simvastatin. Trong nghiên cứu dược động học ở người tình nguyện bình thường, diện tích dưới đường cong (AUC) của acid simvastatin giảm 93% khi kết hợp với rifampicin.

Niacin: Những trường hợp viêm cơ tiêu cơ vân được quan sát khi sử dụng đồng thời với liều điều chỉnh lipid (≥ 1g/ngày) của niacin (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Ảnh hưởng của ezetimibe/simvastatin lên dược động học của những thuốc khác.

Ezetimibe:

Trong những nghiên cứu tiền lâm sàng, cho thấy ezetimibe không cảm ứng các men chuyển hóa thuốc cytochrome P450. Không có tương tác dược thiên động học có ý nghĩa được quan sát khi dùng đồng thời ezetimibe và những thuốc chuyển hóa cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.

Thuốc chống đông máu: sử dụng đồng thời với ezetimibe 10 mg một lần mỗi ngày không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu trên 12 người nam khỏe mạnh. Tuy nhiên, có những báo cáo sau khi sử dụng thuốc, tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) tăng lên ở những bệnh nhân sử dụng ezetimibe với warfarin hoặc fluindione. Giám sát bệnh nhân sử dụng vasitimb với warfarin, những thuốc chống đông máu coumarin khác, hoặc fluindione (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Simvastatin: Simvastatin không có tác dụng ức chế cytochrome P450 3A4.

Vì thế simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ của những chất trong huyết tương được chuyển hóa qua cytochrome P450 3A4.

Những thuốc chống đông máu dạng uống: trong hai nghiên cứu lâm sàng, một trong những tình nguyện thường và một là bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin 20-40 mg/ngày làm tăng nhẹ tác dụng của thuốc chống đông máu coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo như tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), tăng tương ứng từ 1,7 đến 1,8 và từ 2,6 đến 3,4 ở người tình nguyện và bệnh nhân. Rất hiếm trường hợp INR tăng cao. Ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu coumarin, thời gian prothrombin nên được xác định trước khi bắt đầu dùng vasitimb và dùng đủ trong thời gian đầu để đảm bảo không có sự thay đổi prothrombin. Khi thời gian prothrombin ổn định được ghi lại, thời gian prothrombin có thể được giám sát ở những khoảng thời gian khuyến nghị ở những bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu Coumarin.

Đối với trẻ em

Tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Bệnh cơ/ Tiêu cơ vân

Theo kinh nghiệm sau khi điều trị với ezetimibe, những trường hợp bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo. Hầu hết bệnh nhân tiêu cơ vân đều dùng statin kết hợp với ezetimibe. Tuy nhiên, tiêu cơ vân đã được báo cáo rất hiếm xảy ra với đơn trị liệu ezetimibe và rất hiếm khi bổ sung ezetimibe với những tác nhân có nguy cơ tăng cơ vân.

Vasitimb chứa simvastatin. Simvastatin, cũng như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác, đôi khi gây ra bệnh cơ biểu hiện là đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Đôi khi bệnh cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc tinh không có suy thận cấp thứ phát tới thiếu máu cục bộ, và rất hiếm tử vong đã xảy ra. Nguy cơ của bệnh cơ tăng lên bởi mức độ cao của hoạt động ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương.

Cũng như các chất ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ của bệnh cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. Trong dữ liệu thử nghiệm lâm sàng với 41.413 bệnh nhân được điều trị với simvastatin, 24.747 (xấp xỉ và 60%) trong đó đã tham gia vào các nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ bệnh cơ xấp xỉ 0,03%, 0,08 % và 0,61 % tương ứng với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những thử nghiệm này, bệnh nhân được giám sát cẩn thận và loại trừ tương tác thuốc.

Trong một thử nghiệm lâm sàng đối với những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim được điều trị với simvastatin 80 mg/ngày (theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh cơ xấp xỉ 1% so với 0,02% ở những bệnh nhân dùng 20 mg mỗi ngày. Khoảng một nửa trường hợp bệnh cơ xuất hiện trong năm đầu tiên. Tỷ lệ bệnh cơ xấp xỉ 0,1% vào những năm tiếp theo (xem phần tác dụng không mong muốn).

Nguy cơ bệnh cơ lớn hơn ở những bệnh nhân dùng ezetimibe/simvastatin 10/80 mg so với phép trị liệu statin cơ bản khác với hiệu quả hạ LDL-C tương tự. Vì thế, chỉ dùng liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg chỉ nên sử dụng ở bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao biến chứng tim mạch không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ tiềm ẩn. Những bệnh nhân dùng ezetimibe/simvastatin 10/80 mg mà cần thuốc có khả năng gây tương tác, thay bằng ezetimibel simvastatin liều thấp hơn hoặc nên thay thế bằng statin ít có khả năng gây tương tác (xem những biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ gây ra bởi tương tác thuốc và phần liều dùng và cách dùng, chống chỉ định và tương tác thuốc). Trong nghiên cứu quốc tế về hiệu quả của Vytorin trong giảm biến cố (In the IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)), 18144 bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và tiền sử động mạch vành cấp tính được sắp xếp ngẫu nhiên vào nhóm điều trị ezetimibe/simvastatin 10/40 mg mỗi ngày (n = 9067) hoặc simvastatin mỗi ngày (n = 9077). Trong suốt thời gian theo dõi trung bình 6 năm, tỷ lệ viêm cơ là 0,2% đối với ezetimibe /simvastatin và 0,1% đối với simvastatin, trong đó bệnh cơ được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với tăng nồng độ CK huyết thanh ≥ 10 lần giới hạn trên bình thường hoặc có hai lần quan sát liên tiếp nồng độ CK huyết thanh CK ≥ 5 và < 10 lần giới hạn trên bình thường. Tỷ lệ mới mắc tiêu cơ vân là 0,1% đối với ezetimibe /simvastatin và 0,2% đối với simvastatin, tiêu cơ vân được xác định là yếu cơ hoặc đau cơ không giải thích được kèm với nồng độ CK huyết thanh ≥ 10 lần giới hạn trên bình thường với bằng chứng tổn thương thận đính kèm, ≥ 5 lần giới hạn trên bình thường và < 10 lần giới hạn trên bình thường trong hai lần liên tiếp với bằng chứng tổn thương thận đi kèm hoặc CK ≥ 10.000 IU/L mà không kèm theo bằng chứng tổn thương thận (xem phần không mong muốn). 

Trong một nghiên cứu lâm sàng với hơn 9000 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính đã ngẫu nhiên được dùng ezetimibe/simvastatin 10/20 mg hàng ngày (n=4650) hoặc giả dược (n=4620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ là 0,2% đối với ezetimibe/simvastatin và 0,1% giả dược (xem phần tác dụng không mong muốn).

Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỉ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n=7367), so với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n=5468). Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kê toa ezetimibe/simvastatin cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.

Giảm chức năng của protein vận chuyển

Giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân với acid simvastatin và tăng nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân. Tương tác thuốc có thể làm ức chế làm giảm chức năng (ví dụ miles ciclosporin) hoặc ở những bệnh nhân mang mầm bệnh kiểu gen SLCO1B1 c.521T>C.

Những bệnh nhân mang alen gen SLCO1B1(c.521T>C) mã hóa cho protein OATP1B1 ít hoạt động hơn tăng phơi nhiễm của acid simvastatin toàn thân và tăng nguy cơ bệnh cơ. Nguy cơ của simvastatin liều cao (80 mg) liên quan đến bệnh cơ nói chung khoảng 1%, mà không kiểm tra di truyền. Dựa trên kết quả thử nghiệm SEARCH, người mang alen C đồng hợp tử (cũng được gọi là CC) được điều trị liều 80 mg có 15% nguy cơ mắc bệnh cơ trong vòng 1 năm, trong khi nguy cơ ở người mang alen dị hợp C (CT) là 1,5%. Nguy cơ tương ứng là 0,3% ở bệnh nhân có kiểu gen phổ biến nhất (TT). Có thể kiểu gen C nên được cân nhắc như là một phần của đánh giá rủi ro - lợi ích trước khi kê đơn 80 mg simvastatin cho từng bệnh nhân và liều cao nên tránh ở những người mang kiểu gen C. Tuy nhiên, sự vắng mặt của kiểu gen này khi xác định kiểu gen vẫn không loại trừ khả năng bệnh cơ vẫn có thể xảy ra.

Đo lường Creatine Kinase 

Không nên đo Creatine Kinase (CK) sau khi tập thể dục gắng sức hoặc có mặt của bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng CK vì nó gây khó khăn cho việc giải thích giá trị. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể tại đường cơ sở (>5 X ULN), nên đo lại giá trị sau 5 đến 7 ngày để xác nhận kết quả.

Trước khi điều trị

Tất cả bệnh nhân điều trị với Vasitimb, hoặc liều Vasitimb đang được tăng  lên, nên được khuyên về nguy cơ bệnh cơ và phải báo cáo kịp thời cơn đau cơ không rõ nguyên nhân, đau cơ hoặc yếu cơ.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân có những yếu tố tiền đề cho bệnh tiêu cơ vân. Để thiết lập một giá trị cơ bản tham chiếu, cần đo nồng độ CK trước khi bắt đầu điều trị đối với các trường hợp sau:

- Người già (≥ 65 tuổi).

- Giới tính nữ.

- Suy thận.

- Suy giáp không kiểm soát.

- Rối loạn cơ bắp do cá nhân hoặc tiền sử gia đình.

- Tiền sử ngộ độc cơ bắp với statin hoặc fibrate.

- Lạm dụng rượu.

Trong những tình huống như vậy, nguy cơ của điều trị nên được cân nhắc với lợi ích có thể, và giám sát lâm sàng được khuyến cáo. Nếu một bệnh nhân trước đây đã trải qua rối loạn cơ bắp do fibrate hoặc statin, điều trị với thuốc chứa statin (như Vasitimb) cần thận trọng khi bắt đầu. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể tại mức cơ bản (> 5 X ULN), điều trị nên được bắt đầu.

Trong khi điều trị

Nếu đau cơ, yếu cơ và vọp bẻ xảy ra trong khi bệnh nhân điều trị với Vasitimb, cần đo nồng độ CK. Nếu nồng độ này tăng đáng kể (>5 X ULN), nên ngừng điều trị. Nếu các triệu chứng cơ bắp là nghiêm trọng và gây ra sự khó chịu hàng ngày, ngay cả khi nồng độ CK < 5 X ULN, có thể cân nhắc ngừng điều trị. Nếu nghi ngờ bệnh cơ do một vài lý do, nên ngừng điều trị.

Có những báo cáo rất hiếm về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng statin. Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch có đặc tính là yếu cơ kéo dài và tăng creatin kinase huyết thanh điều này vẫn tồn tại dù ngưng điều trị bởi statin (xem phần tác dụng không mong muốn).

Nếu những triệu chứng được giải quyết và nồng độ CK trở về bình thường, sử dụng lại Vasitimb hoặc sản phẩm chứa statin khác có thể được cân nhắc với liều điều trị thấp và giám sát chặt chẽ.

Có một tỉ lệ cao của bệnh cơ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được dùng simvastatin 80 mg . Các phép đo CK định kỳ được khuyến cáo vì hữu ích trong trường hợp xác định cận lâm sàng của bệnh cơ. Tuy nhiên, không đảm bảo rằng những giám sát đó ngăn chặn bệnh cơ.

Nên ngưng điều trị Vasitimb tạm thời một vài ngày trước khi phẫu thuật hoặc khi cần giám sát y tế hoặc phẫu thuật.

Các biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ do tương tác thuốc (xem phần tương tác thuốc)

Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng đáng kể khi sử dụng kết hợp Vasitimb với những chất ức chế CYP3A4 (như là itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, những ức chế protease HIV (ví dụ nelfinavir), boceprevir, telaprevir,nefazodone, dược phẩm chứa cobicistat), cũng như ciclosporin, danazol, và gemfibrozil. Chống chỉ định với những thuốc này (xem phần Chống chỉ định).

Do Vasitimb chứa simvastatin, nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân cũng tăng lên vì sử dụng kết hợp với Fibrate khác, những liều hạ lipid khác (≥ 1g/ ngày) như niacin hoặc kết hợp sử dụng amiodarone, amlodipine, verapamil hoặc diltiazem với những liều Vasitimb nhất định (xem phần liều dùng, cách dùng và tương tác thuốc). Sử dụng kết hợp acid fusidic với Vasitimb có thể tăng nguy cơ của bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân. Đối với những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình HoFH, nguy cơ này có thể tăng khi sử dụng đồng thời lomitapide với Vasitimb (xem phần tương tác thuốc).

Do đó, liên quan đến chất ức chế CYP3A4, chống chỉ định sử dụng Vasitimb kết hợp với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và những thuốc chứa cobicistat (xem phần liều dùng, cách dùng và tương tác thuốc). Nếu điều trị với những chất ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC xấp xỉ 5 lần hoặc lớn hơn), phải dừng điều trị bằng Vasitimb (và cân nhắc sử dụng statin thay thế) trong suốt quá trình điều trị. Hơn nữa, cần thận trọng khi kết hợp Vasitimb với một số ít thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: fluconazole, verapamil, diltiazem (xem phần chống chỉ định và tương tác thuốc). Tránh uống Vasitimb với nước bưởi.

Vasitimb không được dùng đồng thời với thuốc dùng toàn thân acid fusidic hoặc trong vòng 7 ngày dùng điều trị với acid fusidic. Đối với bệnh nhân điều trị bằng acid fusidic là cần thiết, nên ngưng sử dụng statin. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (có vài ca tử vong) ở những bệnh nhân đang điều trị kết hợp acid fusidic và statin (xem phần tương tác thuốc). Bệnh nhân được khuyên nên lập tức đến cơ sở y tế ngay lập tức khi có những triệu chứng yếu cơ hoặc đau cơ.

Sử dụng statin được khuyến cáo sử dụng lại sau 7 ngày ngưng điều trị acid fusidic.

Trong trường hợp đặc biệt, khi cần sử dụng acid fusidic điều trị toàn thân kéo dài, ví dụ: điều trị nhiễm trùng nặng, cân nhắc sử dụng đồng thời Vasitimb và acid fusidic và cần sự giám sát y tế chặt chẽ.

Nên tránh sử dụng kết hợp Vasitimb liều cao hơn 10/20 mg mỗi ngày với liều hạ lipid (≥ 1g/ngày) niacin trừ khi lợi ích lâm sàng vượt trội với nguy cơ tăng của bệnh cơ (xem phần liều dùng, cách dùng và tương tác thuốc).

Những trường hợp hiếm gặp của viêm cơ tiêu cơ vân có liên quan đến việc sử dụng đồng thời những chất ức chế men khử HMG-CoA và liều điều chỉnh lipid (≥ 1g/ngày) của niacin (acid nicotinic), hoặc cũng có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một mình.

Trong một thử nghiệm lâm sàng (theo dõi trung bình 3,9 năm) liên quan đến những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao và với mức LDL-C được kiểm soát tốt trên simvastatin 40 mg/ngày có hoặc không có ezetimibe 10 mg, không có lợi ích gia tăng về kết quả tim mạch khi bổ sung liều điều chỉnh lipid (≥ 1g/ngày) của niacin (acid nicotinic). Do đó, những chuyên gia y tế dự tính liệu pháp kết hợp simvastatin và những liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic) hoặc những sản phẩm chứa niacin nên cân nhắc cẩn thận những lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn và nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có những triệu chứng và dấu hiệu đau cơ, yếu cơ, đặc biệt trong tháng đầu điều trị và khi tăng liều thuốc.

Ngoài ra, trong thử nghiệm này, tỉ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ khoảng 0,24% đối với bệnh nhân người trung quốc dùng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibel simvastatin 10/40 mg so với 1,24% đối với bệnh nhân trung quốc sử dụng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin 10/40 mg phối hợp với acid nicotinic/laropirant 2000 mg/40 mg phóng thích có kiểm soát. Dân số Châu Á được đánh giá trong nghiên cứu chỉ là bệnh nhân Trung quốc, bởi vì tỉ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung quốc cao hơn những bệnh nhân không phải người Trung quốc, dùng đồng thời Vasitimb với những liều điều chỉnh lipid (≥ 1g/ngày) của Niacin (Acid nicotinic) không được khuyến cáo đối với bệnh nhân Châu Á.

Acipimox có cấu trúc liên quan đến Niacin. Mặc dù Acipimox không được nghiên cứu, tác dụng độc hại lên cơ tương tự niacin.

Nên tránh sử dụng Vasitimb với liều cao hơn 10/20 mg mỗi ngày với amiodarone, amlodipine, verapamil, hoặc diltiazem. Tránh sử dụng Vasitimbvới liều cao 10/40 mg hàng ngày đối với những bệnh nhân HoFH (xem phần liều dùng, cách dùng, chống chỉ định và tương tác thuốc).

Bệnh nhân dùng đồng thời với chất ức chế trung bình CYP3A4 tại liều điều trị và Vasitimb, đặc biệt Vasitimb liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh cơ. Cần thiết điều chỉnh liều khi kết hợp đồng thời Vasitimb với ức chế CYP3A4 (tác nhân tăng AUC xấp xỉ 2 - 5 lần). Khuyến cáo sử dụng những chất ức chế thật CYP3A4 trung bình, ví dụ ditiazem với liều tối đa vasitimb 10/20 mg (xem phần liều dùng, cách dùng).

Simvastatin là chất nền của hệ thống vận chuyển protein chống ung thư vú (BCRP). Sử dụng đồng thời các chất ức chế BCRP (ví dụ elbasvir và grazoprevir) làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ; vì thế cần điều chỉnh liều simvastatin. Chưa tiến hành nghiên cứu elbasvir và grazoprevir với simvastatin; tuy nhiên, liều Vasitimb không nên quá 10/20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhẫn dùng đồng thời với thuốc có chứa (elbasvir và grazoprevir) (xem tương tác thuốc).

Các men gan:

Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp ezetimibe với simvastatin, đã thấy tăng transaminase liên tục (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (xem phần tác dụng không mong muốn).

Trong nghiên cứu IMPROVE-IT, 18.144 bệnh nhân mắc bệnh mạch vành và có tiền sử mạch vành cấp tính được chọn lựa ngẫu nhiên ezetimibel simvastatin 10/40 mg mỗi ngày (n=9067) hoặc simvastatin 40 mg mỗi ngày (n=9077). Thời gian theo dõi trung bình là 6 năm, tỷ lệ tăng transaminase liên tiếp (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 2,5% đối với ezetimibel simvastatin và 2,3% simvastatin (xem phần tác dụng không mong muốn).

Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát với hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính được ngẫu nhiên dùng ezetimibe/simvastatin 10/20 mg (n=4650) hoặc dùng giả dược (n=4620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục transaminase ≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 0,7% đối với ezetimibe/simvastatin và 0,6% đối với giả dược (xem phần tác dụng không mong muốn).

Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng Vasitimb và sau đó nếu có chỉ định lâm sàng. Những bệnh nhân tăng liều Ezetimibelsimvastatin đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng liều, 3 tháng sau khi tăng đến liều 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6 tháng) trong năm điều trị đầu tiên. Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nồng độ transaminase huyết thanh, và ở những bệnh nhân này, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hành xét nghiệm thường xuyên hơn. Nên ngưng thuốc nếu thấy nồng độ transamanisae tăng tiến triển, nhất là khi tăng đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo dài. Lưu ý rằng enzyme Alanin Amino Transferase (ALT) có thể bắt nguồn từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ (xem phần bệnh cơ/tiêu cơ vân). 

Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân uống statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá trình điều trị với Vasitimb, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với Vasitimb.

Thận trọng khi sử dụng Vasitimb ở những bệnh nhân nghiện rượu.

Suy gan

Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ của ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan vừa và nặng, Vasitimb không được dùng cho những bệnh nhân này.

Bệnh đái tháo đường

Một số bằng chứng cho thấy statins là nhóm thuốc làm tăng glucose huyết và ở một vài bệnh nhân, có nguy cơ cao về bệnh đái tháo đường trong tương lai, có thể gây ra một mức độ tăng đường huyết mà điều trị đái tháo đường chính thức là thích hợp. Tuy nhiên, sự giảm về nguy cơ tim mạch với statin trội hơn nguy cơ này và do đó không phải là lý do để ngưng điều trị bằng statin. Những bệnh nhân có nguy cơ (đường huyết lúc đói 5,6 tới 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, tăng triglycerit, tăng huyết áp) nên được giám sát cả về lâm sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.

Bệnh nhân trẻ em

Hiệu quả và an toàn của sử dụng đồng thời ezetimibe với simvastatin ở bệnh nhân 10 tới 17 tuổi tăng cholesterol máu đồng hợp tử có yếu tố gia đình đã được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát ở bé trai vị thành niên (Tanner kênh II trở lên) và bé gái đã có kinh nguyệt ít nhất một năm. Trong nghiên cứu có kiểm soát hạn chế này, nhìn chung không có tác động phát hiện nào đối với sự tăng trưởng hoặc tình dục ở bé trai, bé gái vị thành niên, hoặc một vài ảnh hưởng lên chiều dài chu kỳ kinh nguyệt ở những cô gái. Tuy nhiên, những ảnh hưởng của ezetimibe trong thời gian điều  trị > 33 tuần đối với sự tăng trưởng và tình dục không được nghiên cứu (xem phần liều dùng, cách dùng và tương tác thuốc).

Hiệu quả và an toàn của kết hợp ezetimibe với liều simvastatin trên 40 mg mỗi ngày không được nghiên cứu ở bệnh nhân từ 10 đến 17 tuổi.

Ezetimibe không được nghiên cứu ở bệnh nhân nhỏ hơn 10 tuổi hoặc những bé gái chưa hành kinh (xem phần liều dùng, cách dùng và tương tác thuốc).

Hiệu quả lâu dài của trị liệu ezetimibe ở những bệnh nhân dưới 17 tuổi để giảm tỉ lệ tử vong và mắc bệnh ở tuổi trưởng thành chưa được nghiên cứu.

Fibrates

Sự an toàn và hiệu quả của ezetimibe với fibrates không được thiết lập (xem phía trên và phần chống chỉ định, tương tác thuốc).

Thuốc chống đông máu

Nếu Vasitimb dùng chung với warfarin, thuốc chống đông máu coumarin khác, hoặc fluindione, tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế cần được theo dõi (xem phần tương tác thuốc).

Bệnh phổi kẽ

Các trường hợp bệnh phổi kẽ đã được thông báo với những statin, bao gồm simvastatin, đặc biệt với điều trị lâu dài (xem phần tương tác thuốc). Các triệu chứng bao gồm khó thở, ho không đờm và suy giảm miễn dịch nói chung (mệt mỏi, sụt cân và sốt). Ngưng sử dụng vasitimb nếu nghi ngờ bệnh nhân bị viêm phổi kẽ.

Vasitimb chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề về dung nạp lactose, thiếu hụt lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi viên, về cơ bản là 'không chứa natri'.

9. Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai và cho con bú 

Phụ nữ mang thai

Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát.

Ezetimibe/simvastatin 

Vasitimb chống chỉ định trong thai kỳ. Không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng Ezetimibe/simvastatin trong suốt thời kỳ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật về liệu pháp phối hợp đã chứng minh độc tính sinh sản (xem dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Simvastatin

Chưa nghiên cứu tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Chưa tiến hành các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát khi dùng simvastatin trên phụ nữ có thai. Hiếm có báo cáo bất thường bẩm sinh sau khi bào thai tiếp xúc với các chất ức chế men khử HMG-CoA. Tuy nhiên, một phần tích trên khoảng 200 người có thai dùng simvastatin hoặc thuốc khác giống chất ức chế men khử HMG-CoA trong 3 tháng đầu thai kỳ, tỉ lệ dị tật bẩm sinh là tương tự với nhóm dân số nói chung. Con số này của phụ nữ có thai là có ý nghĩa thống kê để loại trừ tăng dị tật bẩm sinh > 2,5 lần so với tỉ lệ chung.

Mặc dù không có bằng chứng rằng tỉ lệ dị tật bẩm sinh ở con của những bệnh nhân dùng simvastatin hoặc thuốc giống chất ức chế men khử HMG-CoA có khác biệt so với con của nhóm dân số nói chung, điều trị bằng simvastatin cho người mẹ có thể gây giảm nồng độ mevalonate là tiền chất của sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, không dùng vasitimb cho phụ nữ có thai, cố gắng có thai hoặc nghi ngờ có thai. Phải ngưng vasitimb trong khi có thai hoặc cho đến khi xác định là không có thai (xem phần Chống chỉ định).

Ezetimibe:

Không có dữ liệu lâm sàng ở phụ nữ có thai dùng ezetimibe.

Phụ nữ cho con bú

Chống chỉ định dùng vasitimb cho phụ nữ cho con bú. Những nghiên cứu trên chuột chỉ ra rằng ezetimibe bài tiết vào sữa. Chưa biết liễu các hoạt chất ezetimibe/simvastatin có bài tiết vào sữa mẹ hay không (xem phần Chống chỉ định).

Khả năng sinh sản

Ezetimibe

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của ezetimibe lên khả năng sinh sản của người hay không. Ezetimibe không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột (xem phần dữ liệu tiền lâm sàng).

10. Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, nên cân nhắc khả năng bị chóng mặt có thể gặp phải sau khi dùng vasitimb. 

11. Bảo quản

Bảo quản thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg ở nhiệt độ dưới 30 độ C ở nơi khô ráo, tránh ẩm.

Không để thuốc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Không dùng thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg quá hạn ghi trên bao bì.

12. Mua thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg ở đâu? 

Hiện nay, Vasitimb 10 mg/20 mg là thuốc kê đơn, vì vậy bạn cần nói rõ các triệu chứng của bệnh nhân để được nhân viên y tế tư vấn và hỗ trợ. Thuốc có bán tại các bệnh viện hoặc các nhà thuốc lớn. 

Mọi người nên tìm hiểu thông tin nhà thuốc thật kỹ để tránh mua phải hàng giả, hàng kém chất lượng, ảnh hưởng đến quá trình điều trị.

Nếu mọi người ở khu vực Hà Nội có thể mua thuốc có sẵn ở nhà thuốc Thanh Xuân 1 - địa chỉ tại Số 1 Nguyễn Chính, phường Tân Mai, quận Hoàng Mai, Hà Nội. Ngoài ra, mọi người cũng có thể gọi điện hoặc nhắn tin qua số hotline của nhà thuốc là: 0325095168 hoặc nhắn trên website nhà thuốc để được nhân viên tư vấn và chăm sóc tận tình. 

 13.Giá bán

Giá bán thuốc Vasitimb 10 mg/20 mg trên thị trường hiện nay dao động trong khoảng      đ/hộp. Tuy nhiên giá thuốc có thể thay đổi phụ thuộc vào địa điểm mua hàng cũng như tùy từng thời điểm.

“Những thông tin trên chỉ mang tính chất tham khảo, mọi người nên đến thăm khám và hỏi ý kiến bác sĩ, dược sĩ có kiến thức chuyên môn để sử dụng an toàn và hiệu quả.”